Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей

Комплаенс (англ. - compliance) - все чаще встречающееся в отечественной литературе понятие, которое, к сожалению, не имеет дословного перевода. Если следовать его определению как MeSH-термина (то есть предметного определения), то комплаенс - это добровольное следование пациента предписанному ему режиму лечения. Он предусматривает "терпеливое участие больного в принятии решения в вопросах, имеющих отношение к его здоровью".

Общефилософское определение предполагает конкретизацию термина для практической работы. Здесь нет единого мнения на этот счет [1]. Упрощенное понимание комплаенса как исполнительности пациентов, распространившееся в медицинской среде, явно нуждается в дальнейшей детализации.

Мы понимаем под комплаенсом комплекс мероприятий, направленных на безукоризненное и осознанное выполнение больным врачебных рекомендаций в целях максимально быстрого и полного выздоровления (в случае острого заболевания) или стабилизации состояния (при хроническом заболевании). На наш взгляд, подобное определение позволяет рассматривать проблему не только и не столько с позиций исполнительности больного, сколько с точки зрения создания медицинским работником условий для понимания больным необходимости этой исполнительности. Таким образом, комплаенс складывается из двух частей и предусматривает действия со стороны врача и пациента.

Необходимыми условиями комплаенса антибиотикотерапии, которые создаются врачом ("врачебная часть" комплаенса), должны быть те, которые связаны с рациональным выбором антимикробного препарата, основанным на:

- спектре действия препарата, соответствующем выделенному/предполагаемому возбудителю;

- фармакокинетике антибиотика, регулирующей схему лечения;

- лекарственной форме и способе введения препарата;

- органолептических свойствах препарата (особенно при применении у детей);

- переносимости антибиотика и частоте его побочных эффектов;

- фармакоэкономических аспектах лечения.

Для выработки у больного готовности к лечению (вторая составляющая комплаенса) необходимо обсуждение с ним следующих вопросов:

- суть заболевания и обоснованность необходимости антибиотикотерапии;

- причины выбора конкретного антибиотика;

- разработка совместно с больным плана приема препарата таким образом, чтобы схема вписывалась в ежедневный распорядок жизни;

- информирование больного о предположительном времени наступления эффекта;

- возможность побочных эффектов и действия больного в случае их появления;

- стоимостные аспекты лечения, преимущества проведения полного курса лечения;

- рекомендации по хранению препарата. Эти вопросы должны найти отражение во врачебных рекомендациях, их обсуждение позволит настроить пациента на соблюдение предписанного медикаментозного лечения.

Но вернемся к "врачебной стороне" комплаенса и рассмотрим более подробно ее составляющие применительно к инфекциям респираторного тракта.

Спектр действия препарата, соответствующий выделенному/предполагаемому возбудителю

Выбор антибиотика для лечения амбулаторных инфекций дыхательных путей остается довольно трудной задачей, несмотря на обилие антимикробных средств различньх химических групп. Трудности выбора определяются вынужденным эмпирическим подходом к антибиотикотерапии, изменением спектра возбудителей в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания, и, следовательно, реального маневра в тактике лечения при первых признаках его неэффективности. Все большую актуальность в наших условиях приобретает стоимостный аспект терапии. Эмпирический подход к лечению зиждется не только на отсутствии возможности идентификации возбудителя в амбулаторных условиях. Даже в хорошо оборудованных стационарах на выяснение этиологически значимого микроорганизма и определение его антибиотикочувствительности, уходят 3-4 дня (а в случае "атипичных" патогенов и более), в течение которых больной не может оставаться без лечения. Надежды на бактериоскопию себя не оправдывают, поскольку около 30% больных пневмониями имеют непродуктивный кашель, а для полноценного исследования требуется определенное количество мокроты, кроме того, имеются трудности в разграничении истинных возбудителей и микроорганизмов ротоглотки, попадающих в исследуемый материал.

Многочисленные исследования показывают, что наиболее частыми (до 60%) бактериальными возбудителями внебольничных пневмоний являются пневмококки, микоплазмы и гемофильные палочки. Реже обнаруживаются хламидии, стафилококки, клебсиеллы, представители семейства энтеробактерий, легионеллы [2, 3]. Улиц молодого возраста пневмонии чаще вызываются монокультурой возбудителя (обычно пневмококк), а у пожилых - ассоциациями бактерий, зачастую представленными сочетанием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [4]. Частота микоплазменных и хламидийных пневмоний колеблется в зависимости от эпидемиологической ситуации. Что же касается выделения при внебольничных пневмониях стафилококков и энтеробактерий, то чаще всего это случается у больных преклонного возраста, а также у больных с сопутствующими заболеваниями, при которых высок риск инфицирования вообще и дыхательных путей, в частности (эндокринопатии, хронические заболевания легких и др.).

Отсюда совершенно очевидно, что средствами лечения амбулаторной пневмонии будут именно те противомикробные средства, которые проявляют активность в отношении нижеуказанных возбудителей.

Пневмококк чувствителен к беталактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам), макролидам и тетрациклинам при значительно меньшей чувствительности к фторхинолонам I поколения (ципрофлоксацину и офлоксацину). Наибольший бактерицидный эффект, оцениваемый по минимальным бактерицидным концентрациям, оказывают беталактамы. Различия в эффективности отдельных представителей пенициллинов и других беталактамов малосущественны и практически не сказываются на клинических результатах. Исключение составляет оксациллин, который не имеет достаточного "антипневмококкового потенциала" и рассматривается только как антибиотик с антистафилококковой активностью. Учитывая, что частота встречаемости стафилококка в общей массе внебольничных пневмоний легкого течения невелика, небольшим преувеличением будет сказать, что объективных показаний к назначению оксациллина у таких больных нет.

В последнее время активно обсуждается проблема так называемых пенициллинорезистентных пневмококков, которая может приобретать крупномасштабный характер. Так, обнаружено, что частота резистентности этих микроорганизмов к пенициллинам в Испании достигает 60% [5]. Данных о распространенности этого вида резистентности в нашей стране нет, но не исключено, что и мы можем столкнуться с этой проблемой. В этих условиях встает вопрос об альтернативном лечении. В качестве средств, которые могут преодолеть эту нечувствительность пневмококков, рекомендуются цефалоспорины III поколения, карбапенемы, гликопептиды и фторхинолоны последнего поколения (грепафлоксацин, тровафлоксацин). Следует учесть, что увеличилась частота резистентности пневмококков и к макролидным антибиотикам; здесь мы имеем феномен перехода количества в качество - чем больше частота назначений этих антибиотиков, тем чаще появляются устойчивые к ним формы бактерий.

Гемофильная палочка высокочувствительна к "защищенным" пенициллинам, цефалоспоринам II поколения, фторхинолонам, азалидам (азитромицин) и некоторым макролидам (кларитромицин, рокситромицин). Она малочувствительна к бензилпенициллину, а ампициллин часто оказывается неэффективным из-за инактивирующего действия бета-лактамаз, частота продукции которых отмечается у 20-40% штаммов [6, 7].

Хламидии считаются проблемными возбудителями, частота инфицирования ими верхних дыхательных путей и легких достоверно не известна, причем данные по ней противоречивы. Это связано с трудностями идентификации хламидии, поскольку диагностика осуществляется серологически методом парных сывороток. По различным данным, частота хламидиозной этиологии инфекций респираторного тракта составляет 1-10%. Учитывая, что хламидии располагаются внутриклеточно, препаратами выбора считаются азалиды, макролиды и тетрациклины, активно проникающие в клетку. Беталактамы при хламидийной этиологии применять не следует, поскольку внутрь клеток они не проникают.

Микоплазмы, как и хламидии, при абсолютной устойчивости к беталактамным антибиотикам, проявляют чувствительность к макролидам, тетрациклинам и некоторым фторхинолонам, причем "эталонные" представители последней группы - ципрофлоксацин и офлоксацин - значительно уступают как макролидам, так и новым фторхинолонам (спарфлоксацину и грепафлоксацину). Первоочередными средствами выбора следует, по-видимому, считать макролиды, резистентность микоплазм к которым до настоящего времени не описана.

Частота легионеллезных пневмоний (болезнь легионеров) варьирует в пределах 1-15% от общего числа амбулаторных пневмоний. Эпидемические вспышки обычно возникают осенью. Спектр препаратов для лечения подобных пневмоний такой же, как и для других с внутриклеточной локализацией возбудителя.

Streptococcus pyogenes является преимущественным возбудителем тонзиллофарингита. Исследование антибиотикочувствительности в российских условиях с помощью Е-тестов показало, что эти микроорганизмы чувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам II поколения [8]. В то же время в 12,6% случаев выявлена резистентность к эритромицину, перекрестная с другими макролидами. Устойчивость к тетрациклину составила 60%, что свидетельствует о бесперспективности применения тетрациклинов при тонзиллофарингите.

Итак, врачи сталкиваются с проблемой выбора антибиотика в зависимости от предполагаемого возбудителя. Учитывая основные патогены, фигурирующие в этиологии инфекций респираторного тракта, подлежащих лечению в поликлинике, можно выделить следующие группы препаратов, перспективные для использования: беталактамы (аминопенициллины, цефалоспорины), азалиды, макролиды и современные фторхинолоны с антипневмококковой активностью, причем наибольшее "перекрытие" спектра возбудителей прослеживается у азалидных и макролидных антибиотиков. Нет недостатка в подтверждении клинической эффективности этих средств как в отечественной, так и в зарубежной литературе [9-12].

Учитывая постоянно меняющуюся чувствительность микроорганизмов к этим антибиотикам, проблема изучения эффективности эмпирической антибиотикотерапии год от года становится все более актуальной. В связи с этим мы провели локальное фармакоэпидемиологическое исследование внебольничных пневмоний (по проекту Л.С. Страчунского) в Санкт-Петербурге. Исследование выполнено совместно с А.А. Зайцевым, Е.И. Максименко и ТА. Максимовой.

Детальному анализу были подвергнуты амбулаторные карты 250 больных, получавших лечение в районных поликлиниках Выборгского, Петроградского, Калининского районов города в 1998 году. Учитывая, что ни в одном случае не было проведено бактериологического анализа мокроты, терапия воспаления легких была в 100% случаев эмпирической. Верификация пневмонии осуществлялась на основании клинической картины, рентгеновского исследования, данных лабораторных тестов. Динамика прослеживалась по записям в амбулаторной карте, а также по заключениям контрольного рентгеновского исследования.

Как и ожидалось, лечение пневмоний представляло собой очень пеструю картину, причем врачи изначально применяли как монотерапию, так и комбинации противомикробных средств. Такое лечение мы назвали соответственно "первичная монотерапия" или "первичное комбинирование".

Для первичной монотерапии, проведенной у 183 из 250 больных, применялись препараты 8 групп (табл. 1). Наиболее часто использовались полусинтетические пенициллины и макролиды. На третьем месте - фторхинолоны, на четвертом - аминогликозиды. Далее идут комбинированные сульфаниламиды, тетрациклины, линкозамиды, замыкают список цефалоспорины. Из пенициллинов преимущественно использовался ампициллин (64%), из макролидов - спирамицин (ровамицин), реже мидекамицин (макропен), эритромицин, азитромицин (суммамед), рокситромицин (рулид), из фторхинолонов - ципрофлоксацин (цифран и цифлоксинал). Группа аминогликозидов представлена гентамицином, тетрациклинов - метациклином, а комбинированных сульфаниламидов - ко-тримоксазолом (бисептолом).

Эффективность противомикробных средств при монотерапии была различной (см. табл. 1). Так, после курса ампициллина выздоровление отмечено в 86,1%. Из группы макролидов наиболее значимые результаты продемонстрировал азитромицин (100%), применявшийся коротким 3-дневным курсом, далее идут мидекамицин - 87,5% случаев выздоровления, спирамицин - 80%, эритромицин и рокситромицин. Широкая распространенность назначений ципрофлоксацина явно не соответствует реальной эффективности этого препарата при пневмониях (излечение в 69,6%) и уступает таковой ампициллина, азитромицина и макролидов. Объяснение этому кроется, по-видимому, в относительно невысоком антистрептококковом действии этого фторхинолона. И уж совсем неоправданной представляется монотерапия гентамицином успешное лечение в 47,6% случаев и ко-тримоксазолом (33,3%), тем более что именно после использования гентамицина отмечена наибольшая частота госпитализаций больных (4 на 21 случай применения). В сознании врачей амбулаторной практики, по нашему мнению, существует неверно истолкованное мнение о большей эффективности препаратов, предназначенных преимущественно для стационарного лечения, к числу которых, безусловно, относятся аминогликозиды. Терапевты, применявшие гентамицин, полагают, что назначая его больному на амбулаторном этапе, они предлагают некий вариант стационарного лечения на дому. Это мнение необоснованно. Уместно привести здесь цитату из решения Комиссии по антибиотической политике Минздрава Российской Федерации: "Распространенную в Российской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицина и др.) при лечении внебольничных пневмоний следует признать ошибочной, так как антибиотики этой группы реально не обладают антипневмококковой активностью" [13].

Таблица 1. Антибиотики, применявшиеся для монотерапии пневмоний